Severity of GNAO1-Related Disorder Correlates with Changes in G-Protein Function
PROYECTO DE INVESTIGACIÓN
GNAO1 ESPAÑA (BECA 2022)
ABSTRACT
GNAO1 encephalopathy – a severe neurological illness affecting infants and children – is caused by de novo mutations in GNAO1, the gene encoding the major neuronal G protein Gαo. The laboratory of Prof. Vladimir Katanaev from the Faculty of Medicine, University of Geneva, has been studying the mechanisms of physiological functioning and pathological misfunctioning of this protein for some 20 years. In the current project entitled “Personalized translational medicine in pediatric neurology: from molecular etiology to drug discovery for Spanish GNAO1 encephalopathy patients” and supported by the GNAO1 España association, a ‘shortcut’ from mechanistic investigation of GNAO1 mutations to targeted drug discovery will be attempted. Choosing several mutations found in Spanish GNAO1 patients (but also seen in patients in other countries), the team of Prof. Katanaev will first establish the biochemical deficiencies in the resulting Gαo variants. Next, drug screening assays will be developed based on these biochemical peculiarities. Finally, a collection of approved drugs (2649 compounds) will be screened, in a
high-throughput manner, in order to identify candidate drugs correcting the defective biochemical function of the pathologic mutants. Validation of the candidate compounds in vitro and in neuronal cells will lay the ground for future preclinical investigation, in animal models, of the potential of the candidate compounds as repositioning drugs to treat the individual cases of GNAO1 encephalopathy. This approach, combining fundamental research with rapid advancement to drug discovery, grants the hope to provide in the future personalized therapies to this devastating malady.
RESUMEN
La encefalopatía GNAO1 -una enfermedad neurológica grave que afecta a bebés y niños- está causada por mutaciones de novo en GNAO1, el gen que codifica la proteína G neuronal principal Gαo. El laboratorio del Prof. Vladimir Katanaev, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Ginebra, lleva estudiando los mecanismos de funcionamiento fisiológico y patológico de esta proteína desde hace 20 años. En el actual proyecto titulado «Medicina traslacional personalizada en neurología pediátrica: de la etiología molecular al descubrimiento de fármacos para los pacientes españoles con encefalopatía GNAO1» y apoyado por la asociación GNAO1 España, se intentará un «atajo» desde la investigación mecanística de las mutaciones de GNAO1 hasta el descubrimiento dirigido de fármacos. Eligiendo varias mutaciones encontradas en pacientes españoles de GNAO1 (también identificadas en pacientes de otros países), el equipo del Prof. Katanaev establecerá en primer lugar las deficiencias bioquímicas de dichas variantes de Gαo. A continuación, se desarrollarán ensayos de cribado de fármacos basados en estas peculiaridades bioquímicas. Por último, se analizará una colección de fármacos aprobados (2649 compuestos), mediante un cribado de alto rendimiento, para identificar fármacos candidatos que corrijan la función bioquímica defectuosa de los mutantes patológicos. La validación de los compuestos candidatos in vitro y en células neuronales sentará las bases para una futura investigación preclínica, en modelos animales, del potencial de los compuestos candidatos como fármacos de reposicionamiento para tratar los casos individuales de encefalopatía GNAO1. Este enfoque, que combina la investigación fundamental con el rápido avance en el descubrimiento de fármacos, permite esperar que en el futuro se proporcionen terapias personalizadas para esta devastadora enfermedad.