Nuevo proyecto de investigación financiado por GNAO1 España 2023
Encefalopatía GNAO1: Nueva generación de modelos de ratón.
A pesar de lo mucho que se ha investigado sobre las encefalopatías pediátricas relacionadas
con GNAO1, aún necesitamos comprender mejor cómo afectan las mutaciones patogénicas
específicas al funcionamiento del cerebro como órgano y a los síntomas de los pacientes.
También queremos desarrollar y probar nuevos tratamientos que puedan ayudar a estos niños.
Para ello, es esencial crear modelos de ratón que alberguen las mismas mutaciones
patogénicas que los pacientes, ya que es la única forma de modelar con precisión todos los
detalles de la enfermedad. Por desgracia, a menudo es difícil o incluso imposible crear estos
modelos de ratón utilizando el enfoque genético convencional debido a las altas tasas de
mortalidad causadas por las mutaciones patogénicas. Para superar este problema, en el
proyecto actual utilizaremos una nueva metodología genética que mantendrá la mutación «en
silencio» hasta que la «encendamos» cuando queramos, en el momento deseado del desarrollo
o la edad adulta. Esto nos ayudará no sólo a criar las cantidades necesarias de ratones
experimentales para cada mutación, independientemente de su gravedad, sino también a
estudiar las fases de la enfermedad. Además, este enfoque nos permitirá investigar la
dimensión espacial de la enfermedad: veremos cómo las mutaciones específicas afectan al
cuerpo, cerebro (y sus subregiones), intestino y comportamiento de los animales. Estos
modelos se pondrán a disposición de otros científicos del campo. Por último, estos modelos
serán fundamentales para validar los eventuales tratamientos que nosotros y otros
desarrollemos para ayudar a los pacientes.
Next wave of generation of mouse models of GNAO1 encephalopathy
Despite much research into GNAO1-related pediatric encephalopathies, we still need to
understand more about how the specific pathogenic mutations affect the functioning of the brain
as an organ and how the patients’ symptoms. We also want to develop and test new treatments
that can help these children. To do this, it is essential to create mouse models that harbor the
same pathogenic mutations as the patients, as this is the only way to accurately model all the
details of the disease. Unfortunately, it is often difficult or even impossible to create such mouse
models using the conventional genetic approach due to the high mortality rates caused by the
pathogenic mutations. To overcome this problem, in the current project we will use a new
genetic methodology that will keep the mutation ‘silent’ until we ‘turn on’ when we want, at the
desired time of development or adulthood. This will help us not only to breed the needed
amounts of experimental mice for each mutation, regardless of its severity, but also to study the
stages of the disease. Further, this approach will permit us to investigate the spacial dimension
of the disease: we will see how the specific mutations affect the animals’ body, brain (and its
sub-regions), gut and behavior. These models will be made available to other scientists in the
field. Finally, these models will be instrumental to validate the eventual treatments we and others
develop to help the patients.
Severity of GNAO1-Related Disorder Correlates with Changes in G-Protein Function
Artículo de investigación que detalla la escala de valoración creada por el Dr. Ortigoza del Hospital Sant Joan de Deu a partir del estudio de Historia Natural donde han participado entre otros pacientes GNAO1 de nuestra asociación
PROYECTO DE INVESTIGACIÓN GNAO1 ESPAÑA (BECA 2022)
ABSTRACT
GNAO1 encephalopathy: a severe neurological illness affecting infants and children – is caused by de novo mutations in GNAO1, the gene encoding the major neuronal G protein Gαo. The laboratory of Prof. Vladimir Katanaev from the Faculty of Medicine, University of Geneva, has been studying the mechanisms of physiological functioning and pathological misfunctioning of this protein for some 20 years. In the current project entitled “Personalized translational medicine in pediatric neurology: from molecular etiology to drug discovery for Spanish GNAO1 encephalopathy patients” and supported by the GNAO1 España association, a ‘shortcut’ from mechanistic investigation of GNAO1 mutations to targeted drug discovery will be attempted. Choosing several mutations found in Spanish GNAO1 patients (but also seen in patients in other countries), the team of Prof. Katanaev will first establish the biochemical deficiencies in the resulting Gαo variants. Next, drug screening assays will be developed based on these biochemical peculiarities. Finally, a collection of approved drugs (2649 compounds) will be screened, in a<br>high-throughput manner, in order to identify candidate drugs correcting the defective biochemical function of the pathologic mutants. Validation of the candidate compounds in vitro and in neuronal cells will lay the ground for future preclinical investigation, in animal models, of the potential of the candidate compounds as repositioning drugs to treat the individual cases of GNAO1 encephalopathy. This approach, combining fundamental research with rapid advancement to drug discovery, grants the hope to provide in the future personalized therapies to this devastating malady.
RESUMEN
La encefalopatía GNAO1 -una enfermedad neurológica grave que afecta a bebés y niños- está causada por mutaciones de novo en GNAO1, el gen que codifica la proteína G neuronal principal Gαo. El laboratorio del Prof. Vladimir Katanaev, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Ginebra, lleva estudiando los mecanismos de funcionamiento fisiológico y patológico de esta proteína desde hace 20 años. En el actual proyecto titulado «Medicina traslacional personalizada en neurología pediátrica: de la etiología molecular al descubrimiento de fármacos para los pacientes españoles con encefalopatía GNAO1» y apoyado por la asociación GNAO1 España, se intentará un «atajo» desde la investigación mecanística de las mutaciones de GNAO1 hasta el descubrimiento dirigido de fármacos. Eligiendo varias mutaciones encontradas en pacientes españoles de GNAO1 (también identificadas en pacientes de otros países), el equipo del Prof. Katanaev establecerá en primer lugar las deficiencias bioquímicas de dichas variantes de Gαo. A continuación, se desarrollarán ensayos de cribado de fármacos basados en estas peculiaridades bioquímicas. Por último, se analizará una colección de fármacos aprobados (2649 compuestos), mediante un cribado de alto rendimiento, para identificar fármacos candidatos que corrijan la función bioquímica defectuosa de los mutantes patológicos. La validación de los compuestos candidatos in vitro y en células neuronales sentará las bases para una futura investigación preclínica, en modelos animales, del potencial de los compuestos candidatos como fármacos de reposicionamiento para tratar los casos individuales de encefalopatía GNAO1. Este enfoque, que combina la investigación fundamental con el rápido avance en el descubrimiento de fármacos, permite esperar que en el futuro se proporcionen terapias personalizadas para esta devastadora enfermedad.